Il ruolo della trombofilia e dellautoimmunità tiroidea nellinfertilità inspiegata, nel fallimento dellimpianto ovocitario e nellaborto spontaneo ricorrente è affascinante da studiare ma ancora controverso.
Sembra comunque assodato che la tiroidite autoimmune di Hashimoto non è , di per sé, causa di aborto.
Trombofilia
Gravidanza
Tantè vero che seguo una coppia di ragazzi entrambi (papà e mamma) affetti da tiroidite autoimmune che hanno avuto una bellissima bambina e tantissime altre ragazze con autoimmunità tiroidea che hanno regolarmente portato a termine gravidanze plurime, anche gemellari, sotto stretto e frequente controllo endocrinologico.
Tuttavia lassociazione tra poliabortività ripetuta (due aborti consecutivi) e ricorrente (tre o più aborti consecutivi) e tiroidite autoimmune è significamente elevata (8-12%).
Inoltre nelle donne con TAI (tireopatia autoimmune) si è riscontrato un aumento da 3 a 5 volte del rischio di aborto.
Ed ancora, nelle gestanti eutiroidee con anticorpi antitireoperossidasi (abTPO) e antitireoglobulina (abTg) si è evidenziata un aumentata frequenza di aborti nel primo trimestre e, nelle donne con abortività ricorrente la prevalenza di anticorpi abTPO raggiunge il 36%.
Ciò non implica che lautoimmunità tiroidea sia causa di aborto né che il titolo autoanticorpale (AbTPO e AbTg) correli con la probabilità di aborto.
Infatti il riscontro di autoimmunità in genere e tiroidea in particolare sono la spia di un disordine immunologico più generale che predispone a tutte le malattie autoimmuni.
Chi ha una malattia autoimmune, come la tiroidite di Hashimoto, è predisposto ad averne altre (artrite reumatoide, lupus, psoriasi, celiachia, vitiligine, alopecia, retto colite ulcerosa, sclerosi multipla, piastrinopenia autoimmune etc., ed anche labortività su base autoimmunitaria).
Quindi il riscontro di movimento autoanticorpale tiroideo è indicativo di disregolazione immunitaria generale e di predisposizione alle malattie autoimmuni compresa labortività autoimmune.
Aborto ricorrente:trombofilia e tiroide di hashimoto
Re: Aborto ricorrente:trombofilia e tiroide di hashimoto
In base alle conoscenze attuali sappiamo, infatti, che la sopravvivenza del feto semi-allogenico è dovuta alla immunosoppressione materna.
Il trofoblasto riesce ad eludere lattacco da parte del sistema immunitario materno con vari meccanismi locali, tra cui la particolare configurazione dellespressione delle molecole HLA di superficie che, come risaputo, sono coinvolte nella presentazione antigenica al sistema immunitario materno.
In particolare il trofoblasto non esprime molecole MCH di classe Ia (HLA-A e HLA-B) con leccezione di molecole HLA-C, ma soprattutto esprime molecole non classiche quali le HLA-G e le HLA-E.
Il ruolo delle HLA-G è, ad oggi, parzialmente conosciuto ma, si presuppone, secondo lipotesi più accreditata, che lHLA-G, riveste un ruolo preminente nella resistenza del trofoblasto non villoso alla lisi mediata dalle cellule NK (natural killer), presenti in gran numero a livello uterino, inibendone lattività citolitica e la loro migrazione transplacentare. Anche le molecole HLA-E inibirebbero le cellule NK a livello dellinterfaccia materno fetale.
Secondo tale teoria, una risposta immunitaria materna eccessiva contro gli antigeni paterni, porterebbe alla genesi abnorme di cellule immunitarie e di citochine responsabili di abortività ripetuta.
Più precisamente, secondo studi recenti, esistono differenze significative dei livelli di cellule NK nel sangue periferico nelle donne con abortività ripetuta/ricorrente rispetto ai gruppi di controllo.
Cellule NK sono state rinvenute anche nellendometrio e nella decidua di donne con abortività ripetuta, anche se non si conosce il loro ruolo nel meccanismo di placentazione.
Secondo queste ipotesi, le cellule NK della mucosa uterina contribuiscono alla risposta citochinica a livello dellinterfaccia materno fetale.
Tale risposta è sia di tipo T-helper-1 (Th1) con sintesi di IL-2, IFN (interferone), TNF-alfa, sia di tipo T-helper-2(Th2) con sintesi di IL-4, IL-6 e IL-10.
La gravidanza fisiologica sarebbe il risultato di una risposta citochinica di tipo prevalentemente Th-2, in cui il blocco degli anticorpi nasconderebbe gli antigeni del trofoblasto fetale dal riconoscimento immunologico da parte delle cellule citotossiche materne Th1 mediate.
Il trofoblasto riesce ad eludere lattacco da parte del sistema immunitario materno con vari meccanismi locali, tra cui la particolare configurazione dellespressione delle molecole HLA di superficie che, come risaputo, sono coinvolte nella presentazione antigenica al sistema immunitario materno.
In particolare il trofoblasto non esprime molecole MCH di classe Ia (HLA-A e HLA-B) con leccezione di molecole HLA-C, ma soprattutto esprime molecole non classiche quali le HLA-G e le HLA-E.
Il ruolo delle HLA-G è, ad oggi, parzialmente conosciuto ma, si presuppone, secondo lipotesi più accreditata, che lHLA-G, riveste un ruolo preminente nella resistenza del trofoblasto non villoso alla lisi mediata dalle cellule NK (natural killer), presenti in gran numero a livello uterino, inibendone lattività citolitica e la loro migrazione transplacentare. Anche le molecole HLA-E inibirebbero le cellule NK a livello dellinterfaccia materno fetale.
Secondo tale teoria, una risposta immunitaria materna eccessiva contro gli antigeni paterni, porterebbe alla genesi abnorme di cellule immunitarie e di citochine responsabili di abortività ripetuta.
Più precisamente, secondo studi recenti, esistono differenze significative dei livelli di cellule NK nel sangue periferico nelle donne con abortività ripetuta/ricorrente rispetto ai gruppi di controllo.
Cellule NK sono state rinvenute anche nellendometrio e nella decidua di donne con abortività ripetuta, anche se non si conosce il loro ruolo nel meccanismo di placentazione.
Secondo queste ipotesi, le cellule NK della mucosa uterina contribuiscono alla risposta citochinica a livello dellinterfaccia materno fetale.
Tale risposta è sia di tipo T-helper-1 (Th1) con sintesi di IL-2, IFN (interferone), TNF-alfa, sia di tipo T-helper-2(Th2) con sintesi di IL-4, IL-6 e IL-10.
La gravidanza fisiologica sarebbe il risultato di una risposta citochinica di tipo prevalentemente Th-2, in cui il blocco degli anticorpi nasconderebbe gli antigeni del trofoblasto fetale dal riconoscimento immunologico da parte delle cellule citotossiche materne Th1 mediate.
Re: Aborto ricorrente:trombofilia e tiroide di hashimoto
Di contro, le donne con abortività ricorrente, avrebbero una risposta citochinica di tipo Th-1, sia durante il periodo dellimpianto che durante la gravidanza a dimostrazione del fatto che le alterazioni della tolleranza immunologica nei confronti dellunità feto-placentare sarebbero alla base della poliabortività.
Da questa prima disamina si può dedurre quindi che la positività degli anticorpi diretti contro antigeni tiroidei sia un epifenomeno che riflette unalterazione del sistema immunitario che comporterebbe il rigetto del feto.
Inoltre è possibile pure che, in donne con autoimmunità tiroidea e alterazione della fertilità, il concepimento avvenga in età più avanzata e che questo rappresenti un altro fattore prognostico negativo aggiuntivo.
Dal punto di vista della terapia, invece, in letteratura vi sono lavori che dimostrano che in donne con autoimmunità tiroidea, la terapia con levo-tiroxina, a dosi appropriate tali da mantenere il TSH in un range ottimale, può ridurre lincidenza di aborto ricorrente. Inoltre, nelle donne con positività degli anticorpi anticardiolipina e/o alterazioni trombofiliche, il trattamento con eparine a basso peso molecolare + aspirina a basse dosi (80-100 mg) porta ad un decremento nellincidenza di aborto, specie se associato anche alluso di progestinico (progeffik cp 200 mg) come trattamento empirico, specie in caso di insufficienza luteinica.
Un altro interessante lavoro condotto in una Clinica Ginecologica Universitaria italiana ha dimostrato che il trattamento con dosi appropriate di levo tiroxina, anche in caso di eutiroidismo materno, porta ad un miglioramento delloutcome riproduttivo con un aumento del delivery rate dall11 all86% e riduzione del miscarriage (aborto) rate dall89 al 13,5% dopo trattamento con tiroxina.
Un altro piccolo studio di coorte ha invece riportato che il pretrattamento con prednisone in donne con tiroidite autoimmune di Hashimoto migliora la riuscita dellimpianto ovocitario mentre non apporta alcun beneficio sullincidenza di abortività.
Trombofilia
La sindrome da anticorpi antifosfolipidi è unaltra condizione patologica trombofilica, caratterizzata da ipercoagulabilità, strettamente associata alla tiroidite autoimmune di Hashimoto che, se non diagnosticata in tempo può determinare abortività ripetuta/ricorrente, preeclampsia, iposviluppo del feto e morte intrauterina.
E caratterizzata da trombosi venose e o arteriose, aborti ricorrenti e anticorpi antifosfolipidici.
Da questa prima disamina si può dedurre quindi che la positività degli anticorpi diretti contro antigeni tiroidei sia un epifenomeno che riflette unalterazione del sistema immunitario che comporterebbe il rigetto del feto.
Inoltre è possibile pure che, in donne con autoimmunità tiroidea e alterazione della fertilità, il concepimento avvenga in età più avanzata e che questo rappresenti un altro fattore prognostico negativo aggiuntivo.
Dal punto di vista della terapia, invece, in letteratura vi sono lavori che dimostrano che in donne con autoimmunità tiroidea, la terapia con levo-tiroxina, a dosi appropriate tali da mantenere il TSH in un range ottimale, può ridurre lincidenza di aborto ricorrente. Inoltre, nelle donne con positività degli anticorpi anticardiolipina e/o alterazioni trombofiliche, il trattamento con eparine a basso peso molecolare + aspirina a basse dosi (80-100 mg) porta ad un decremento nellincidenza di aborto, specie se associato anche alluso di progestinico (progeffik cp 200 mg) come trattamento empirico, specie in caso di insufficienza luteinica.
Un altro interessante lavoro condotto in una Clinica Ginecologica Universitaria italiana ha dimostrato che il trattamento con dosi appropriate di levo tiroxina, anche in caso di eutiroidismo materno, porta ad un miglioramento delloutcome riproduttivo con un aumento del delivery rate dall11 all86% e riduzione del miscarriage (aborto) rate dall89 al 13,5% dopo trattamento con tiroxina.
Un altro piccolo studio di coorte ha invece riportato che il pretrattamento con prednisone in donne con tiroidite autoimmune di Hashimoto migliora la riuscita dellimpianto ovocitario mentre non apporta alcun beneficio sullincidenza di abortività.
Trombofilia
La sindrome da anticorpi antifosfolipidi è unaltra condizione patologica trombofilica, caratterizzata da ipercoagulabilità, strettamente associata alla tiroidite autoimmune di Hashimoto che, se non diagnosticata in tempo può determinare abortività ripetuta/ricorrente, preeclampsia, iposviluppo del feto e morte intrauterina.
E caratterizzata da trombosi venose e o arteriose, aborti ricorrenti e anticorpi antifosfolipidici.
Re: Aborto ricorrente:trombofilia e tiroide di hashimoto
Gli anticorpi antifosfolipidici (anticardiolipina IgG e IgM, anti-beta2-glicoproteina I, lupus anticoagulant), interagendo con varie proteine della coagulazione, piastrine o con le cellule endoteliali possono contribuire alla patogenesi della malattia. L'incidenza non è nota, comunque la prevalenza degli anticorpi antifosfolipidi nella popolazione generale è bassa (1-4,5%) e aumenta con l'età.
I sintomi clinici principali associati all'APS sono la trombosi, l'aborto, la trombocitopenia, i sintomi neurologici, la livedo reticularis e l'anemia emolitica. Gli anticorpi antifosfolipidi sono presenti in circa 1/3 dei pazienti con lupus eritematoso sistemico (LES). Elevati titoli di anticorpi anticardiolipina, anticorpi LAC (lupus anticoagulant) e, soprattutto, anti-beta2 GPI sono importanti marcatori predittivi dei sintomi clinici della APS nei pazienti con SLE. Il trattamento della trombosi è basato su una terapia a lungo termine e intensiva con warfarina (rapporto internazionale normalizzato - INR - superiore o uguale a 3).
Per il trattamento dell'aborto ricorrente si raccomanda una terapia a basso dosaggio di aspirina (80 mg/giorno), più eparina sottocutanea, non frazionata o a basso peso molecolare. (Autore: Dott. M. Tektonidou - Maggio 2004). Le altre altrazioni trombofiliche, che possono associarsi alla poliabortività sono le mutazioni della MTHFR (metatetraidrofolato-reduttasi) C677T e A1298C, sia in etero che in omozigosi con conseguente iperomocisteinemia, trattabili con acido tetraidrofolico (prefolic), ma anche le mutazioni del fattore V di Leiden (G1691A) con resistenza alla proteina C attivata, lATIII (antitrombina III), del fattore II (protrombina II G20210A) e il deficit delle proteine C ed S della coagulazione e gli elevati valori di fattore VIII della coagulazione.
Caratteristiche della Sindrome da Antifosfolipidi
[da Harris EN, et al.; Br. J. Rheumatol. 1987; 26:324-7]
CLINICA
LABORATORIO
- Trombosi venose
- IgG aCL (livello medio-alto)
- Trombosi arteriose
- IgM aCL (livello medio-alto)
- Perdite fetali ricorrenti
- LAC positivo
- Trombocitopenia
Epidemiologia della sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi
[da Petri M; in The Antiphospholipid Syndrome, CRC Press 1996; 13-28]
FREQUENZA DELLA SINDROME DA ANTIFOSFOLIPIDI
Lupus Eritematoso Sistemico
35%
Trombosi venosa
24%
Ictus
6-29%
Malattia coronarica
3-80%
Aborto idiopatico
10-20%
Tutte queste condizioni genetiche, se misconosciute e non trattate portano alla trombosi placentare e allaborto.
I sintomi clinici principali associati all'APS sono la trombosi, l'aborto, la trombocitopenia, i sintomi neurologici, la livedo reticularis e l'anemia emolitica. Gli anticorpi antifosfolipidi sono presenti in circa 1/3 dei pazienti con lupus eritematoso sistemico (LES). Elevati titoli di anticorpi anticardiolipina, anticorpi LAC (lupus anticoagulant) e, soprattutto, anti-beta2 GPI sono importanti marcatori predittivi dei sintomi clinici della APS nei pazienti con SLE. Il trattamento della trombosi è basato su una terapia a lungo termine e intensiva con warfarina (rapporto internazionale normalizzato - INR - superiore o uguale a 3).
Per il trattamento dell'aborto ricorrente si raccomanda una terapia a basso dosaggio di aspirina (80 mg/giorno), più eparina sottocutanea, non frazionata o a basso peso molecolare. (Autore: Dott. M. Tektonidou - Maggio 2004). Le altre altrazioni trombofiliche, che possono associarsi alla poliabortività sono le mutazioni della MTHFR (metatetraidrofolato-reduttasi) C677T e A1298C, sia in etero che in omozigosi con conseguente iperomocisteinemia, trattabili con acido tetraidrofolico (prefolic), ma anche le mutazioni del fattore V di Leiden (G1691A) con resistenza alla proteina C attivata, lATIII (antitrombina III), del fattore II (protrombina II G20210A) e il deficit delle proteine C ed S della coagulazione e gli elevati valori di fattore VIII della coagulazione.
Caratteristiche della Sindrome da Antifosfolipidi
[da Harris EN, et al.; Br. J. Rheumatol. 1987; 26:324-7]
CLINICA
LABORATORIO
- Trombosi venose
- IgG aCL (livello medio-alto)
- Trombosi arteriose
- IgM aCL (livello medio-alto)
- Perdite fetali ricorrenti
- LAC positivo
- Trombocitopenia
Epidemiologia della sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi
[da Petri M; in The Antiphospholipid Syndrome, CRC Press 1996; 13-28]
FREQUENZA DELLA SINDROME DA ANTIFOSFOLIPIDI
Lupus Eritematoso Sistemico
35%
Trombosi venosa
24%
Ictus
6-29%
Malattia coronarica
3-80%
Aborto idiopatico
10-20%
Tutte queste condizioni genetiche, se misconosciute e non trattate portano alla trombosi placentare e allaborto.
Re: Aborto ricorrente:trombofilia e tiroide di hashimoto
In conclusione, è doveroso che in caso di aborto ripetuto, già dal 2 aborto, venga intrapreso uno studio approfondito della gestante per escludere tutti i fattori di rischio e le cause secondarie conosciute di aborto. Bisogna eliminare i fattori di rischio come il fumo di sigaretta, perché la nicotina inibisce la sintesi del progesterone e il rilascio di PGE2, allontanarsi da ev. esposizioni ambientali nocive per la salute, eliminare il consumo di alcoolici e di cocaina per leffetto avverso sulla fertilità, limitare luso di FANS e anti depressivi nel periodo preconcezionale. Escludere la presenza di infezioni di virus, batteri ed effettuare lo screening delle infezioni TORC (toxoplasmosi, rosolia, citomegalovirus, herpes), clamidie, micoplasmi etc, che possono, non curate, contribuire ad innescare contrazioni uterine espulsive e aborto.
Ancora, nello studio della poliabortibvità vanno escluse le cause cromosomiche materne e/o paterne con esame del cariotipo con ricerca di traslocazioni parentali e di errori nellinattivazione dellX, trisomie 16,18,21,22, triploidie e poliploidie, monosomia X, traslocazioni sbilanciate etc.
Non meno importante è la ricerca di anomalie anatomiche uterine: utero setto, bicorne ,unicorne, presenza di sinechie o peggio s.di Asherman. Listeroscopia diagnostica associata alla laparoscopia rimangono gli accertamenti fondamentali per lo studio delle anomalie anatomiche della cavità uterina onde provvedere alla loro eliminazione .
Non ultime vanno ricercate altre endocrinopatie quali il già citato ipotiroidismo/tiroidite autoimmune di Hashimoto, anche nelle forme cosiddette milde, il diabete mellito, linsufficienza luteinica con inadeguata secrezione di progesterone da parte del corpo luteo, liperprolattinemia e la PCOS (sindrome dellovaio policistico).
In caso di insufficiente/inadeguata secrezione progestinica vi è razionale nelluso dellormone progesterone per via vaginale o orale o intramuscolare in particolare nel primo trimestre di gravidanza.
Qualcuno ha segnalato, quale possibile effetto avverso, la ipospadia nei neonati maschi.
E ancora dibattuta la dose e la durata del trattamento progestinico ma, una metanalisi evidenzia una significativa riduzione di aborti in donne con poliabortività, trattate con progesterone rispetto a quelle trattate con placebo e non trattate.
Ancora, nello studio della poliabortibvità vanno escluse le cause cromosomiche materne e/o paterne con esame del cariotipo con ricerca di traslocazioni parentali e di errori nellinattivazione dellX, trisomie 16,18,21,22, triploidie e poliploidie, monosomia X, traslocazioni sbilanciate etc.
Non meno importante è la ricerca di anomalie anatomiche uterine: utero setto, bicorne ,unicorne, presenza di sinechie o peggio s.di Asherman. Listeroscopia diagnostica associata alla laparoscopia rimangono gli accertamenti fondamentali per lo studio delle anomalie anatomiche della cavità uterina onde provvedere alla loro eliminazione .
Non ultime vanno ricercate altre endocrinopatie quali il già citato ipotiroidismo/tiroidite autoimmune di Hashimoto, anche nelle forme cosiddette milde, il diabete mellito, linsufficienza luteinica con inadeguata secrezione di progesterone da parte del corpo luteo, liperprolattinemia e la PCOS (sindrome dellovaio policistico).
In caso di insufficiente/inadeguata secrezione progestinica vi è razionale nelluso dellormone progesterone per via vaginale o orale o intramuscolare in particolare nel primo trimestre di gravidanza.
Qualcuno ha segnalato, quale possibile effetto avverso, la ipospadia nei neonati maschi.
E ancora dibattuta la dose e la durata del trattamento progestinico ma, una metanalisi evidenzia una significativa riduzione di aborti in donne con poliabortività, trattate con progesterone rispetto a quelle trattate con placebo e non trattate.