Genetica: la sindrome X fragile
Inviato: 25 ago 2015, 17:21
La sindrome X fragile è la forma ereditaria di ritardo mentale più diffusa. Può causare diversi disturbi legati allo sviluppo, come problematiche di apprendimento, autismo e difficoltà comportamentali. Può colpire anche più individui della stessa famiglia, per cui la diagnosi ereditaria diventa estremamente importante per la quantificazione del rischio. Può colpire sia maschi che femmine, anche se sembra che i maschi siano più soggetti.
Il disturbo si origina dalla presenza sul cromosoma X di una "rottura", che riguarda quindi una parte del corredo genetico. Poichè riguarda il cromosoma X la sindrome può essere trasmessa dalla madre ai figli (di qualsiasi sesso) e dai padri alle figlie femmine (visto che in questo caso il padre "contribuisce" con un cromosoma X). In nessun caso un padre può trasmetterla a un figlio maschio (per il quale contribuisce con un cromosoma Y).
La sindrome è stata descritta per la prima volta da due studiosi, Martin e Bell, nel 1943, ma solo più tardi (negli anni 70) si è compreso come questa caratteristica genetica potesse essere alla base di disturbi nei nati di sesso maschile e che poteva essere ereditata. Nel 1991 l'equipe di un ricercatore di nome Verkerk riuscì finalmente a isolare il gene colpito da questa mutazione, denominato FMR1. Questo gene ha una importante funzione di organizzazione dell'attività di altri geni, in particolare riguardo i processi neuronali. L'anomalia si manifesta attraverso diversi stadi e generazioni. Gli stadi sono noti come "premutazione" e "mutazione piena". Molte portatrici madri di maschi affetti dalla sindrome presentano il gene premutato e quindi non hanno alcun problema connesso con la malattia, poichè il gene funziona ancora perfettamente. Questo significa che l'anomalia può espandersi (passando allo stadio di mutazione piena) nel passaggio generazionale. Il gene FMR1 può rimanere nello stadio premutato anche per parecchie generazioni, prima di espandersi.
L'instabilità e la tendenza all'espansione sembrano particolarmente spiccati se a trasmettere la malattia è la madre, visto che la coppia di cromosomi sessuali della femmina è doppio X. Vediamo il meccanismo di trasmissione ereditaria, a seconda che il portatore sia la madre o il padre.
Supponiamo che una madre abbia un cromosoma normale e uno che presenta premutazione. La metà dei suoi ovociti avrà il cromosoma sano e metà quello malato. Ella avrà quindi il 50% di probabilità di trasmettere a un figlio l'uno o l'altro dei due, per ciascuna gravidanza. Se il figlio è maschio, esso si troverà ad avere l'unico cromosoma X con la mutazione. La comparsa della sindrome dipenderà dallo stadio della mutazione nel cromosoma materno. Più questo era vicino a uno stadio di mutazione piena, più è facile che il figlio nasca malato. Stesso meccanismo avviene per la femmina, con la differenza che essa avrà un secondo cromosoma X, dato dal padre, che se sano potrà supplire in parte alle funzioni di quello mutato. I segnali della malattia saranno in questi casi più lievi.
Nel caso invece in cui il portatore sia il padre, si potranno avere problemi sono nelle nate di sesso femminile, che ereditano il cromosoma X. In questi casi sembra non esserci espansione, per cui un padre in fase di premutazione potrà generare solo una figlia portatrice a sua volta di una premutazione.
Il disturbo si origina dalla presenza sul cromosoma X di una "rottura", che riguarda quindi una parte del corredo genetico. Poichè riguarda il cromosoma X la sindrome può essere trasmessa dalla madre ai figli (di qualsiasi sesso) e dai padri alle figlie femmine (visto che in questo caso il padre "contribuisce" con un cromosoma X). In nessun caso un padre può trasmetterla a un figlio maschio (per il quale contribuisce con un cromosoma Y).
La sindrome è stata descritta per la prima volta da due studiosi, Martin e Bell, nel 1943, ma solo più tardi (negli anni 70) si è compreso come questa caratteristica genetica potesse essere alla base di disturbi nei nati di sesso maschile e che poteva essere ereditata. Nel 1991 l'equipe di un ricercatore di nome Verkerk riuscì finalmente a isolare il gene colpito da questa mutazione, denominato FMR1. Questo gene ha una importante funzione di organizzazione dell'attività di altri geni, in particolare riguardo i processi neuronali. L'anomalia si manifesta attraverso diversi stadi e generazioni. Gli stadi sono noti come "premutazione" e "mutazione piena". Molte portatrici madri di maschi affetti dalla sindrome presentano il gene premutato e quindi non hanno alcun problema connesso con la malattia, poichè il gene funziona ancora perfettamente. Questo significa che l'anomalia può espandersi (passando allo stadio di mutazione piena) nel passaggio generazionale. Il gene FMR1 può rimanere nello stadio premutato anche per parecchie generazioni, prima di espandersi.
L'instabilità e la tendenza all'espansione sembrano particolarmente spiccati se a trasmettere la malattia è la madre, visto che la coppia di cromosomi sessuali della femmina è doppio X. Vediamo il meccanismo di trasmissione ereditaria, a seconda che il portatore sia la madre o il padre.
Supponiamo che una madre abbia un cromosoma normale e uno che presenta premutazione. La metà dei suoi ovociti avrà il cromosoma sano e metà quello malato. Ella avrà quindi il 50% di probabilità di trasmettere a un figlio l'uno o l'altro dei due, per ciascuna gravidanza. Se il figlio è maschio, esso si troverà ad avere l'unico cromosoma X con la mutazione. La comparsa della sindrome dipenderà dallo stadio della mutazione nel cromosoma materno. Più questo era vicino a uno stadio di mutazione piena, più è facile che il figlio nasca malato. Stesso meccanismo avviene per la femmina, con la differenza che essa avrà un secondo cromosoma X, dato dal padre, che se sano potrà supplire in parte alle funzioni di quello mutato. I segnali della malattia saranno in questi casi più lievi.
Nel caso invece in cui il portatore sia il padre, si potranno avere problemi sono nelle nate di sesso femminile, che ereditano il cromosoma X. In questi casi sembra non esserci espansione, per cui un padre in fase di premutazione potrà generare solo una figlia portatrice a sua volta di una premutazione.