Trombofilia:prevenzione delle gravi patologie in gravidanza e e della mortalita' materna
Per trombofilia sintende una particolare tendenza, in alcuni soggetti, al trombo-embolismo venoso e/o arterioso, determinata da cause congenite o acquisite.
Il soggetto trombofilico è quel paziente, in cui si siano verificati eventi trombotici idiopatici, senza cause apparenti, prima dei 45 anni ; o episodi trombotici multipli, con familiarità per trombo-embolie venose profonde e/o superficiali, con tendenza alle recidive ed allinusuale localizzazione delle trombosi: (1/1000 = 15-20 % della popolazione).
La trombofilia è unalterazione dellequilibrio emostatico tendente alla trombogenesi, ma numerosi meccanismi genetico-ambientali e fisiologico-compensatori rendono episodico levento trombotico. Anche se nel 50% dei casi di trombogenesi si possono riconoscere delle concause contingenti come: la gravidanza, il periodo puerperale,lassunzione di contraccettivi estro-progestinici, lintervento chirurgico, la concomitante presenza di più di una mutazione trombofilica.
La frequenza elevata nella nostra popolazione delle mutazioni del fattore V e II, condiziona una maggiore presenza di omozigosi pari a 1/4000-5000 per il V con un rischio trombotico di circa 11 volte superiore a quello degli eterozigoti, e più di 90 volte della popolazione normale.
Lunico difetto trombofilico congenito ed a volte anche acquisito: (per carenze dietetiche dei folati), associato con certezza ad un aumentato rischio di trombo-embolismo arterioso è liperomocisteinemia anche se moderata.
Le mutazioni trombofiliche sono determinate da un disordine multigenico ereditario e da anomalie acquisite che possono condizionare una predisposizione ed un incremento del rischio di complicanze trombotiche specialmente in occasione della gravidanza, ma anche al di fuori di questo evento.
Le condizioni trombofiliche sono tutte caratterizzate da uno stato di ipercoagulabilità e di predisposizione alla trombosi.Eventi trombotici che interessino il lato materno o il lato fetale placentare possono condurre ad una inadeguata vascolarizzazione utero-placentare con conseguente insufficienza placentare che può manifestarsi con complicanze piuprecoci (aborto I e II trimestre) o piu tardive (morte endouterina, preeclampsia, ritardo di accrescimento, distacco di placenta).
E stato inoltre ipotizzato, in particolare per il fattore V di Leiden, che la presenza della mutazione anche nel feto possa ulteriormente pregiudicare la regolare prosecuzione della gravidanza.
Trombofilia:prevenzione delle gravi patologie
Re: Trombofilia:prevenzione delle gravi patologie
Per liperomocistinemia viene inoltre descritto un effetto embriotossico diretto dellomocisteina.
Lassociazione tra trombofilie e complicanze ostetriche è sicura, ma molto variabile: è presente nei vari studi in letteratura con frequenti evidenze e con meccanismi patogenetici che riconducono ad etiologie simili come: lostacolo allimpianto della placenta, trombosi ed infarti placentari, ritardo di accrescimento intrauterino,ipertensione-pre-eclampsia, parti prematuri, distacco di placenta, morte intrauterina, emorragie del peri-partum.
Questi eventi sono descritti in letteratura come determinati prevalentemante dal reiterato insulto dellendotelio vascolare e dal conseguente danno alla circolazione generale ed in particolare di quella placentare.
Studi istologici dimostrano che in queste patologie esiste un significativo aumento di deposizione di fibrina determinato da un incremento dellattivazione della coagulazione.
La presenza di mutazioni trombofiliche è stata riscontrata nel 60% circa delle patologie con complicanze ostetriche, mentre queste mutazioni sono presenti solo nel 20% delle gravidanze fisiologiche.
La distribuzione statistica del difetto genetico determinato dalla mutazione trombofilica è compresa nella curva a campana di Gauss che considera ai due estremi il soggetto emofilico ed il trombofilico. Se assegnamo il colore bianco allemofilico e nero al trombofilico: nellinfinità dei grigi siamo tutti compresi. Dal centro della curva di distribuzione statistica di Gauss verso gli estremi aumenta la gravità della discoagulopatia: i soggetti più vicini al centro sono in numero maggiore ed i meno colpiti dalle alterazioni della coagulazione.
curva di distribuzione statistica di Gauss
Curva di distribuzione statistica di Gauss
Alcuni caratteri ereditarii, come l'altezza, il colore della pelle, il peso. e le mutazioni trombofiliche sono determinate da 2 o più geni che hanno effetto additivo ed un contributo quantitativo sul fenotipo che non è rigidamente definito ma ci sono una gamma di possibilità fenotipiche: (norma di reazione di un genotipo), e prendono perciò il nome di caratteri multigenici ereditari.
Quanto maggiore è il numero di geni che contribuisce a determinare uno di questi caratteri, tanto maggiore sarà la varietà dei fenotipi che si ritrovano nella popolazione e quindi con un infinità di variabili di una stessa mutazione.
Dal grafico si osserva che la distribuzione dei soggetti assume l'andamento di una curva a campana: (o distribuzione gaussiana): ciò significa che, nella realtà, la maggior parte degli individui presenta varietà medie del carattere; mentre più ci si sposta verso le varietà estreme e più diminuisce la frequenza dei soggetti colpiti, ma aumenta in maniera progressiva la diversità (o gravità) dellalterazione del carattere mutato.
Gli organismi sono sottoposti a uno sviluppo continuo, dal concepimento alla morte, uno sviluppo che è l'irripetibile conseguenza dell'interazione dei geni, della sequenza temporale degli ambienti attraversati e di processi cellulari casuali(Richard Lewontin)
Esempio esplicativo e parallelo per leredità multigenica del colore della pelle:
aabbcc
(pelle molto chiara)AABBCC
(pelle molto scura)
Esempio esplicativo e parallelo per leredità multigenica del colore della pelleEsposizione alla luce
aabbcc < Aabbcc < aaBbCC < AABbCC < AABBCC
Lassociazione tra trombofilie e complicanze ostetriche è sicura, ma molto variabile: è presente nei vari studi in letteratura con frequenti evidenze e con meccanismi patogenetici che riconducono ad etiologie simili come: lostacolo allimpianto della placenta, trombosi ed infarti placentari, ritardo di accrescimento intrauterino,ipertensione-pre-eclampsia, parti prematuri, distacco di placenta, morte intrauterina, emorragie del peri-partum.
Questi eventi sono descritti in letteratura come determinati prevalentemante dal reiterato insulto dellendotelio vascolare e dal conseguente danno alla circolazione generale ed in particolare di quella placentare.
Studi istologici dimostrano che in queste patologie esiste un significativo aumento di deposizione di fibrina determinato da un incremento dellattivazione della coagulazione.
La presenza di mutazioni trombofiliche è stata riscontrata nel 60% circa delle patologie con complicanze ostetriche, mentre queste mutazioni sono presenti solo nel 20% delle gravidanze fisiologiche.
La distribuzione statistica del difetto genetico determinato dalla mutazione trombofilica è compresa nella curva a campana di Gauss che considera ai due estremi il soggetto emofilico ed il trombofilico. Se assegnamo il colore bianco allemofilico e nero al trombofilico: nellinfinità dei grigi siamo tutti compresi. Dal centro della curva di distribuzione statistica di Gauss verso gli estremi aumenta la gravità della discoagulopatia: i soggetti più vicini al centro sono in numero maggiore ed i meno colpiti dalle alterazioni della coagulazione.
curva di distribuzione statistica di Gauss
Curva di distribuzione statistica di Gauss
Alcuni caratteri ereditarii, come l'altezza, il colore della pelle, il peso. e le mutazioni trombofiliche sono determinate da 2 o più geni che hanno effetto additivo ed un contributo quantitativo sul fenotipo che non è rigidamente definito ma ci sono una gamma di possibilità fenotipiche: (norma di reazione di un genotipo), e prendono perciò il nome di caratteri multigenici ereditari.
Quanto maggiore è il numero di geni che contribuisce a determinare uno di questi caratteri, tanto maggiore sarà la varietà dei fenotipi che si ritrovano nella popolazione e quindi con un infinità di variabili di una stessa mutazione.
Dal grafico si osserva che la distribuzione dei soggetti assume l'andamento di una curva a campana: (o distribuzione gaussiana): ciò significa che, nella realtà, la maggior parte degli individui presenta varietà medie del carattere; mentre più ci si sposta verso le varietà estreme e più diminuisce la frequenza dei soggetti colpiti, ma aumenta in maniera progressiva la diversità (o gravità) dellalterazione del carattere mutato.
Gli organismi sono sottoposti a uno sviluppo continuo, dal concepimento alla morte, uno sviluppo che è l'irripetibile conseguenza dell'interazione dei geni, della sequenza temporale degli ambienti attraversati e di processi cellulari casuali(Richard Lewontin)
Esempio esplicativo e parallelo per leredità multigenica del colore della pelle:
aabbcc
(pelle molto chiara)AABBCC
(pelle molto scura)
Esempio esplicativo e parallelo per leredità multigenica del colore della pelleEsposizione alla luce
aabbcc < Aabbcc < aaBbCC < AABbCC < AABBCC
Re: Trombofilia:prevenzione delle gravi patologie
I tests di screening per lidentificazione dei difetti trombofilici possono essere eseguiti sia sulla popolazione generale che nelle donne in età fertile per prevenire le complicanze ostetriche. Lo scopo è quello di profilassare sia i soggetti asintomatici, ma candidati a patologie trombotiche, che ad evitare la ripetizione delle complicanze ostetriche suggerendo in tempo utile: stili di vita, rimedi farmacologici e terapeutici: modulando linizio, il tipo e la durata dei trattamenti profilattico - terapeutici.
I tests di screening per le trombofilie dovrebbero essere eseguiti, se possibile, fuori della gravidanza, in quanto alcuni valori possono essere falsati.
Lo screening di trombofilia, viene effettuato secondo le Linee Guida della SISET (Società Italiana per lo Studio dellEmostasi e Trombosi) ultimamente codificate (maggio 2008).
I tests sicuramente da includere sono: il dosaggio dellantitrombina (AT), proteina C (PC), proteina S (PS), resistenza alla proteina C attivata(APCR) e fattore Vdi Leiden, fattore II(o PT o mutazione G20210A o protrombina anomala), omocisteina (HCY), la ricerca dellanticoagulante lupico (LAC) e degli anticorpi antifosfolipidi (APS, aPL).
Lo screening di trombofilia sarà eseguito nelle donne asintomatiche con storia familiare di trombo-embolismo venoso e/o con familiarità per trombofilia ereditaria e nelle donne sintomatiche con pregresso trombo-embolismo venoso, aborti spontanei ricorrenti o con pregressa morte endouterina del feto, con pregressa pre-eclampsia-hellp, abruptio placentae, ritardato accrescimento fetale intrauterino e con emorragie peri-partum. La ricerca degli anticorpi antifosfolipidi, sarà prevalentemente eseguita in donne con pregresse trombosi, aborti spontanei ricorrenti, morti endouterine e pre-eclampsie.
Thromb Res. 2011 Nov 23. :Antiphospholipid antibodies and thrombosis.Musial J.
Nelle pazienti con le suddette caratteristiche, laddove lo screening risultasse negativo, nonostante unimportante evidenza clinica, saranno eseguiti ulteriori test di laboratorio che andranno ad investigare modificazioni di alcuni parametri di attivazione del sistema emostatico: complessi trombina-antitrombina (TAT), F1+2 protrombina (F1+2), dosaggio dellinibitore dellattivatore del plasminogeno (PAI-1), valutazione del fattore tessutale (TF).
(Le suddette analisi per la nostra indagine sono state prevalentemente eseguite nella S.C. di Patologia Clinica dellIstituto Regina Elena di Roma nella S.S.O di Emostasi e Trombosi diretto dalla dott.essa Laura Conti).
The risk of venous thrombosis was 5-fold (OR, 4.6; 95% CI, 2.77.8) increased during pregnancy and 60-fold (OR, 60.1; 95% CI, 26.5135.9) increased during the first 3months after delivery compared with non-pregnant women. A 14-fold increased risk of deep venous thrombosis of the leg was found compared with a 6-fold increased risk of pulmonary embolism. The risk was highest in the third trimester of pregnancy (OR, 8.8; 95% CI, 4.517.3) and during the first 6weeks after delivery (OR, ... 95% CI, 31.7222.6). The risk of pregnancy-associated venous thrombosis was 52-fold increased in factor V Leiden carriers (OR, 52.2; 95% CI, 12.4219.5) and 31-fold increased in carriers of the prothrombin 20210A mutation (OR, 30.7; 95% CI, 4.6203.6) compared with non-pregnant women without the mutation. Conclusion:We found an increased risk of venous thrombosis during pregnancy and the postpartum period, with an especially high risk during the first 6weeks postpartum. The risk of pregnancy-associated venous thrombosis was highly increased in carriers of factor V Leiden or the prothrombin 20210A mutation. E. R. POMP, A. M. LENSELINK, F. R. ROSENDAAL, C. J. M. DOGGEN
*Department of Clinical Epidemiology, Leiden University Medical Center; Einthoven Laboratory for Experimental Vascular Medicine, Leiden University Medical Center; and Thrombosis and Haemostasis Research Center, Leiden University Medical Center, Leiden, the Netherlands Pregnancy, the postpartum period and prothrombotic defects: risk of venous thrombosis in the MEGA study
Journal of Thrombosis and Haemostasis 6 (4), 632637, April 2008
Recentememente è stata identificata un'ulteriore mutazione protrombotica a carico del gene per la protrombina (20210A),che si esprime fenotipicamente con un aumento dell'attività della protrombina nel plasma.La prevalenza del difetto della mutazione 20210A della protrombina anomala (o fattore II o PT) nella popolazione trombofilica è del 10-18% a seconda della selezione della casistica e del 1% nella popolazione generale.Apparentemente la mutazione da sola conferisce un rischio relativo abbastanza modesto, ma l'associazione con altri difetti può incrementarlo.
L elaborazione di linee guida sempre più mirate sulla etio- patogenesi, permetterà di codificare protocolli per razionalizzare ed aggiornare la richiesta dei tests di screening, nonché di migliorare la profilassi - terapia che può prevenire, diminuirne la gravità, od evitare le complicanze degli effetti delle discoagulopatie e delle trombosi in ostetricia.
Lelaborazione delle linee guida deve riguardare non solo le donne in gravidanza e quelle in età fertile, ma tutti i soggetti potenzialmente candidati ad eventi trombo-embolici: sia già geneticamente predisposti che solo anamnesticamente positivi.
I tests di screening per le trombofilie dovrebbero essere eseguiti, se possibile, fuori della gravidanza, in quanto alcuni valori possono essere falsati.
Lo screening di trombofilia, viene effettuato secondo le Linee Guida della SISET (Società Italiana per lo Studio dellEmostasi e Trombosi) ultimamente codificate (maggio 2008).
I tests sicuramente da includere sono: il dosaggio dellantitrombina (AT), proteina C (PC), proteina S (PS), resistenza alla proteina C attivata(APCR) e fattore Vdi Leiden, fattore II(o PT o mutazione G20210A o protrombina anomala), omocisteina (HCY), la ricerca dellanticoagulante lupico (LAC) e degli anticorpi antifosfolipidi (APS, aPL).
Lo screening di trombofilia sarà eseguito nelle donne asintomatiche con storia familiare di trombo-embolismo venoso e/o con familiarità per trombofilia ereditaria e nelle donne sintomatiche con pregresso trombo-embolismo venoso, aborti spontanei ricorrenti o con pregressa morte endouterina del feto, con pregressa pre-eclampsia-hellp, abruptio placentae, ritardato accrescimento fetale intrauterino e con emorragie peri-partum. La ricerca degli anticorpi antifosfolipidi, sarà prevalentemente eseguita in donne con pregresse trombosi, aborti spontanei ricorrenti, morti endouterine e pre-eclampsie.
Thromb Res. 2011 Nov 23. :Antiphospholipid antibodies and thrombosis.Musial J.
Nelle pazienti con le suddette caratteristiche, laddove lo screening risultasse negativo, nonostante unimportante evidenza clinica, saranno eseguiti ulteriori test di laboratorio che andranno ad investigare modificazioni di alcuni parametri di attivazione del sistema emostatico: complessi trombina-antitrombina (TAT), F1+2 protrombina (F1+2), dosaggio dellinibitore dellattivatore del plasminogeno (PAI-1), valutazione del fattore tessutale (TF).
(Le suddette analisi per la nostra indagine sono state prevalentemente eseguite nella S.C. di Patologia Clinica dellIstituto Regina Elena di Roma nella S.S.O di Emostasi e Trombosi diretto dalla dott.essa Laura Conti).
The risk of venous thrombosis was 5-fold (OR, 4.6; 95% CI, 2.77.8) increased during pregnancy and 60-fold (OR, 60.1; 95% CI, 26.5135.9) increased during the first 3months after delivery compared with non-pregnant women. A 14-fold increased risk of deep venous thrombosis of the leg was found compared with a 6-fold increased risk of pulmonary embolism. The risk was highest in the third trimester of pregnancy (OR, 8.8; 95% CI, 4.517.3) and during the first 6weeks after delivery (OR, ... 95% CI, 31.7222.6). The risk of pregnancy-associated venous thrombosis was 52-fold increased in factor V Leiden carriers (OR, 52.2; 95% CI, 12.4219.5) and 31-fold increased in carriers of the prothrombin 20210A mutation (OR, 30.7; 95% CI, 4.6203.6) compared with non-pregnant women without the mutation. Conclusion:We found an increased risk of venous thrombosis during pregnancy and the postpartum period, with an especially high risk during the first 6weeks postpartum. The risk of pregnancy-associated venous thrombosis was highly increased in carriers of factor V Leiden or the prothrombin 20210A mutation. E. R. POMP, A. M. LENSELINK, F. R. ROSENDAAL, C. J. M. DOGGEN
*Department of Clinical Epidemiology, Leiden University Medical Center; Einthoven Laboratory for Experimental Vascular Medicine, Leiden University Medical Center; and Thrombosis and Haemostasis Research Center, Leiden University Medical Center, Leiden, the Netherlands Pregnancy, the postpartum period and prothrombotic defects: risk of venous thrombosis in the MEGA study
Journal of Thrombosis and Haemostasis 6 (4), 632637, April 2008
Recentememente è stata identificata un'ulteriore mutazione protrombotica a carico del gene per la protrombina (20210A),che si esprime fenotipicamente con un aumento dell'attività della protrombina nel plasma.La prevalenza del difetto della mutazione 20210A della protrombina anomala (o fattore II o PT) nella popolazione trombofilica è del 10-18% a seconda della selezione della casistica e del 1% nella popolazione generale.Apparentemente la mutazione da sola conferisce un rischio relativo abbastanza modesto, ma l'associazione con altri difetti può incrementarlo.
L elaborazione di linee guida sempre più mirate sulla etio- patogenesi, permetterà di codificare protocolli per razionalizzare ed aggiornare la richiesta dei tests di screening, nonché di migliorare la profilassi - terapia che può prevenire, diminuirne la gravità, od evitare le complicanze degli effetti delle discoagulopatie e delle trombosi in ostetricia.
Lelaborazione delle linee guida deve riguardare non solo le donne in gravidanza e quelle in età fertile, ma tutti i soggetti potenzialmente candidati ad eventi trombo-embolici: sia già geneticamente predisposti che solo anamnesticamente positivi.